Orseolo Péter magyar király építtette a pécsi székesegyházat, mely végül temetkezési helye is lett.

1064-ben Salamon király itt ünnepelte a húsvétot, miután kibékült unokatestvérével, a későbbi I. Géza királlyal. A rákövetkező napon a székesegyház leégett. Ezután épült a ma is létező székesegyház.

A várost 1235-ben említik először Pécs néven; egy feljegyzésben fordul elő a Pechyut (pécsi út) név.

A városban több szerzetesrend is megtelepedett, elsőként a bencések 1076-ban. 1181-ben már kórház állt a városban. Az első dominikánus kolostor 1238-ban épült Pécsett.

Nagy Lajos 1367-ben egyetemet alapított Pécsett, alkancellárja, Vilmos pécsi püspök tanácsára. Ez volt Magyarország első egyeteme. V. Orbán pápa által kiadott alapító oklevele nagy mértékben hasonlít a bécsi egyetemére, kijelenti, hogy az egyetemnek a teológia kivételével minden tudomány oktatásához joga van.

1459-ben Janus Pannonius lett Pécs püspöke; ő tovább erősítette a város kulturális jellegét.

Pécs a török uralom idején

mohácsi csata után (1526) Szulejmán seregei kifosztották Pécset, lemészárolták a lakosságot, és felégették a várost.

Az ország véleménye megosztott volt abban a tekintetben, ki legyen a magyar király. Pécs városa Habsburg Ferdinándot támogatta, Baranya vármegye többi része azonban Zápolya (Szapolyai) Jánost. 1527 nyarán Ferdinánd legyőzte Zápolya seregeit, és november 3-án megkoronázták. Ferdinánd megjutalmazta a várost hűségéért, felmentette az adózás alól, és ezzel lehetőséget nyújtott a város újjáépítésére és megerősítésére.

1529-ben a törökök újra elfoglalták Pécset, és Bécs ellen vonultak. A törökök rákényszerítették Pécset arra, hogy fogadja el szövetségesüket, Zápolyát királynak. Zápolya 1540-ben meghalt. 1541-ben a törökök csellel elfoglalták Budát, és utasították Izabellát, Zápolya özvegyét, hogy adja nekik Pécset, amely stratégiai fontossággal bírt. Pécs lakói az ellenállás mellett döntöttek, sikeresen megvédték a várost, és hűséget esküdtek Ferdinándnak, aki eleinte segítette a várost, később azonban tanácsadói javaslatára inkább Székesfehérvárra és Esztergomra összpontosított. Pécs lakói tudták, hogy Ferdinánd segítsége nélkül nem tudják tartani a várost, ezért 1543 júniusában önként megnyitották a kapukat a török sereg előtt.

Miután elfoglalták Pécset, a törökök megerősítették, és igazi keleti várossá formálták a várost. A templomokat mecsetté alakították, török fürdők és minaretek épültek, Korán-iskolákat alapítottak, a piactér helyét bazár vette át. A várost muzulmán tisztségviselők irányították a saria törvényei szerint. Pécs száz éven át a béke szigete volt a körülötte forrongó háborús világban.

1664-ben Zrínyi Miklós seregei Pécshez értek. Zrínyi tudta, hogy ha be is veszi a várost, nem tudja tartani, olyan mélyen volt benn a török területen, ezért csak kifosztotta és felégette a várost; a várat nem sikerült bevennie. A középkori Pécs ezzel örökre elpusztult.

Buda felszabadítása után (1686) a sereg Pécs felszabadítására indult. Az elővéd betört a városba, és kifosztotta. A törökök látták, hogy nem fogják tudni tartani a várost, ezért felégették, és behúzódtak a várba. Badeni Lajos serege október 14-én elfoglalta a várost, és lerombolta a várba vezető vízvezetéket. A törököknek nem volt más választásuk, október 22-én fel kellett adniuk a várat.

A városban haditörvényszék uralkodott, Karl von Thüngen parancsnok irányítása alatt. A bécsi udvar először el akarta pusztítani a várost, de utána úgy döntött, megtartja, hogy ellensúlyozza a még mindig török kézen lévő Szigetvár befolyását. A város újra fejlődni kezdett, a fejlődést csak az 1690-es években lassította le két pestisjárvány.

1688-ban német telepesek érkeztek. Az elkövetkezendő időkben Pécs népességének csak körülbelül egy negyede volt magyar, a többiek németek, délszlávok voltak. Mivel a magyarok kisebbségben voltak, Pécs nem támogatta a Rákóczi-szabadságharcot, ezért II. Rákóczi Ferenc seregei 1704-ben kifosztották a várost.

1710 után békésebb korszak kezdődött. Fejlődött az ipar, céhek alakultak, új városháza épült, virágzott a kereskedelem és a szőlőtermesztés. A város szeretett volna megszabadulni hűbérurától, a pécsi püspöktől, és Klimó György püspök bele is egyezett volna, de a Szentszék megtiltotta neki. Klimó püspök rendkívül felvilágosult ember volt, az első nyomdát is ő alapította 1772-ben. Mária Terézia úgy tett eleget a pécsiek kérésének, hogy 1777-ben, mikor a püspök meghalt, szabad királyi város rangra emelte Pécset, még mielőtt az új püspököt kinevezték volna. Klimó nevéhez köthető 1774-ben az ország első nyilvános könyvtárának létrehozása, melyhez mintegy 3000 könyvet a püspöki könyvtárból adott át.

Az 1787-ben II. József által elrendelt első népszámlálás szerint a városban 1474 ház állt, melyekben 1834 család lakott. Összesen 8853 lakosa volt a városnak, ebből 133 pap és 117 nemes.

1785-ben a Győri Akadémia Pécsre költözött, és az idők folyamán jogi akadémiává alakult. 1839-ben felépült a város első kőszínháza.

Az 1848–49-es forradalom és szabadságharc idején Pécset rövid ideig horvát sereg tartotta megszállva. 1849 januárjában Habsburg-csapatok foglalták el.

1848-ra 1739 ipari munkás élt Pécsett, a manufaktúrák némelyike országszerte ismert volt. A vasgyár és a papírgyár a kor legmodernebbjei közé tartozott, cukorgyár, bőrgyár, dohánygyár és sörgyár is épült. Ekkor jött létre a híres Zsolnay-porcelángyár is. Jelentős volt a szénbányászat. A városnak már 14 616 lakója volt.

A kiegyezés (1867) után Pécs gyorsan fejlődött, mint az ország legtöbb városa. 1867-től vasút kötötte össze a közeli Barccsal, 1882 óta Budapesttel is. A barcsi, mohácsi és budapesti vasútvonalak új lendületet adtak a város fejlődésének.

Az I. világháború ideján Baranyát szerb csapatok foglalták el, és 1921-ig nem volt biztos, Magyarország része marad-e a város. Pozsony egyetemét Pécsre költöztették.

A II. világháború alatt Pécs csak kisebb károkat szenvedett, annak ellenére, hogy 20-25 kilométerre, Villány környékén nagy tankcsata zajlott, mikor a Vörös Hadsereg Ausztria felé tartott.

A háború után újra felgyorsult a fejlődés, a város nőtt, magába olvasztva több kis települést. Az 1980-as években már 180 000 lakója volt.

A rendszerváltás utáni idők Pécset is érzékenyen érintették, az üzemek nem tudták teljesíteni a változásokkal járó megnövekedett igényeket, és több be is zárt, a munkanélküliség nőtt. Az 1990-es években a délszláv háború közelsége a turizmust is érzékenyen érintette. 2010-ben Pécs lesz Európa Kulturális Fővárosa.

Oktatás